Tratamento da dislipidemia além da estatina
Dislipidemia é o conjunto de distúrbios no metabolismo dos lipídeos que levam a alterações destes no sangue. Como grupo, trata-se de uma condição muito prevalente e que envolve a elevação do colesterol LDL (do inglês
low-density lipoprotein
), dos
triglicerídeos
,
redução do colesterol HDL
(do inglês
high-density lipoprotein
- o "colesterol bom"), entre outros. Sua principal importância clínica é o risco aumentado de eventos cardiovasculares que causam aos pacientes. Destas três frações (colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos), o colesterol LDL é o que tem maior impacto clínico e cuja relação causal com eventos cardiovasculares está mais clara. Portanto, a maioria dos medicamentos para dislipidemia foram desenvolvidos para reduzir esta fração do colesterol.
Atualmente o "colesterol alto" é uma das condições que mais geram prescrições médicas: cerca de 1 a cada 3 indivíduos acima de 40 anos faz uso de medicamentos para controle da dislipidemia. Como esperado, as estatinas são responsáveis por mais de 90% dessas prescrições. A
prescrição e gerenciamento de efeitos adversos e contraindicações
, bem como definir quais pacientes devem utilizá-las, são assuntos muito relevantes e que você pode consultar em nossas outras postagens. Apesar disso, nem sempre medidas de estilo de vida saudáveis e estatinas são suficientes para controlar o colesterol e, em algumas situações, outros medicamentos serão necessários. Neste texto, você encontrará as principais informações referente aos medicamentos disponíveis para o tratamento de pacientes com colesterol LDL elevado e, por fim, quando considerar o uso deles.
Conhecendo as opções disponíveis
Ezetimiba
A ezetimiba age inibindo a absorção de colesterol no trato digestivo o que, por consequência, diminui os níveis de colesterol LDL sangue. Ele é o segundo medicamento mais prescrito para controle do colesterol LDL após as estatinas. Trata-se de um medicamento bem tolerado, e o efeito adverso mais comum é diarreia. Deve-se atentar para elevação de transaminases, que pode ocorrer com o uso associado a estatinas. Seu efeito no colesterol LDL é moderado, levando a redução de 15 a 30%. Apesar deste efeito moderado, seu uso é baseado na redução de risco de eventos cardiovasculares combinados (sem efeito em mortalidade geral ou cardiovascular) em pacientes de prevenção secundária. Deste efeito, surge sua principal indicação: c
ontrole adicional do colesterol LDL em pacientes com eventos cardiovasculares prévios
.
Inibidores da PCSK9
Os inibidores da PCSK9 (
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
) foram lançados mais recentemente. Os medicamentos atualmente disponíveis são anticorpos monoclonais que inibem a enzima que degrada o receptor de LDL no fígado; através disso, eles aumentam a captação hepática de colesterol LDL. Seu uso é ijetável a cada 2-4 semanas, e os principais efeitos adversos são cutâneos, sejam as reações no local de aplicação (que podem atingir até 10% dos pacientes), sejam reações de hipersensibilidade com prurido, urticária e
rash
. Existe apreensão com aumento de risco de câncer de cólon, mas este efeito não foi comprovado em estudos clínicos.
Quanto ao seu efeito, se destaca pela grande redução dos níveis de colesterol LDL, que chega a 60% em pacientes com uso concomitante de estatinas. Quanto a redução de eventos, reduzem de 1 a 2% a taxa de eventos cardiovasculares combinados e, em análises secundárias, se identificou redução do risco de morte por todas as causas. São aprovados apenas como medicamentos de prevenção secundária e, em função do preço, costumam ser
reservados para pacientes de risco muito elevado de novos eventos cardiovasculares
(vide a seguir) e que não responderam a doses elevadas de estatina e ezetimiba.
Fibratos
Os fibratos são classicamente considerados medicamentos para redução dos triglicerídeos, mas eles têm efeitos no colesterol LDL. Seu mecanismo de ação não é completamente conhecido, mas como classe, aumentam a lipólise e, portanto, reduzem triglicerídeos e colesterol LDL na circulação. A principal preocupação com efeitos adversos são os danos hepáticos e musculares, que são potencializados quando há o uso combinado com estatinas; em função disso, recomenda-se monitorar transaminases e CPK. Eles reduzem em até 50% o nível sérico de triglicerídeos, mas tem efeito menos claro em eventos cardiovasculares, provavelmente reduzindo apenas eventos não fatais e em pacientes com triglicerídeos basais acima de 200 mg/dL.
Outros medicamentos
Além das 3 principais classes de medicamentos discutidas acima, existem outros medicamentos com efeitos na redução do colesterol LDL, entretanto, por não terem sido adequadamente estudadas ou não reduzirem eventos cardiovasculares, seu uso é raramente considerado.
Colestiramina é um sequestrado de ácidos biliares e reduz a absorção de lipídeos; reduzem o colesterol LDL em até 15% e tem como principais efeitos adversos náusea, estufamento e diarreia. Reposição de estrógenos em mulheres pós-menopausa tem relevância histórica, mas não são utilizados como medicamentos para tratamento de dislipidemia; reduzem o colesterol LDL e aumentarm o HDL e, em função disso, foram muito utilizado até os resultados do estudo
Women's Health Initiative
mostrarem aumento de risco de AVC. Por fim, acido nicotínico e os inibidores da CEPT elevam os níveis de colesterol HDL e têm mínimos efeitos no colesterol LDL; eles não reduzem a chance de eventos cardiovasculares e, portanto, não costumam fazer parte do arsenal de tratamento.
Juntando tudo: quando considerar outros medicamentos
Como pode-se observar na sessão acima, ezetimiba, inibidores da PCSK9 e fibratos se destacam pela eficácia de reduzir eventos cardiovasculares. Dessa forma, esses medicamentos são os indicados para uso associado a estatinas ou mesmo em substituição a elas em pacientes intolerantes. Na
Tabela 1
você encontra um resumo dos representantes de cada classe, com dose e principais informações.
Tabela 1.
Principais medicamentos além das estatinas para controle do colesterol LDL. Adaptado de (4–6).
Existem três situações em que se considera o uso deste grupo de medicamentos em pacientes com dislipidemia. A primeira delas é na intolerância ao uso de estatinas, a segunda é quando o paciente não atinge o alvo de tratamento da dislipidemia e a terceira é na presença de hipertrigliceridemia (> 500 mg/dL).
Intolerância a estatinas
Quanto à intolerância às estatinas, deve-se destacar que é uma situação rara e que todo o esforço deve ser feito para reintroduzir o uso de estatinas após a resolução dos sintomas musculares. Essa recomendação se baseia no fato de que estatinas são os medicamentos mais eficazes para redução de eventos cardiovasculares e morte. Em caso de impossibilidade de uso de estatinas, pode-se considerar o uso de ezetimiba; inibidores do PCSK9 também podem ser considerados, mas não foram aprovados para prevenção primária de eventos cardiovasculares.
Dificuldade em atingir o alvo terapêutico
Quanto a situação de não se atingir o alvo terapêutico de colesterol LDL com a dose máxima tolerada de estatina (idealmente estatina de alta potência), deve-se lembrar que, para pacientes de prevenção primária (sem eventos prévios), geralmente não se recomenda associação de medicamentos. Para pacientes com eventos cardiovasculares prévios (prevenção secundária), por outro lado, pode-se considerar associação de medicamentos, em especial para pacientes de mais alto risco. Como apresentado na
Figura 1
, a ezetimiba tende a ser o medicamento preferencial nessa situação, por sua boa tolerância e menor custo comparado aos inibidores do PCSK9. Essa última classe deve ser considerada em pacientes na maior faixa de risco que não toleram ou não respondem às medidas anteriores.
Figura 1.
Quando considerar medicamentos adicionais às estatinas. Adaptado de (2,10)
1 Risco muito elevado é definido pela presença de múltiplos eventos cardiovasculares prévios (infarto, AVC, doença arterial periférica) ou um evento acompanhado de múltiplas condições de alto risco (idade > 65 anos, diabetes mellitus, hipercolesterolemia familiar, tabagismo, hipertensão, doença renal crônica, entre outros).2 Apresentação ainda não disponível no mercado brasileiro
Hipertrigliceridemia
Na hipertrigliceridemia os fibratos são considerados em pacientes com triglicerídeos > 500 mg/dL apesar de medidas dietéticas intensificadas. Quanto a ocorrência conjunta de hipertrigliceridemia e alguma indicação de tratamento com estatina para redução do risco cardiovascular, deve-se iniciar a abordagem farmacológica com a otimização do tratamento com estatinas.
Apesar de não ser o uso principal, estatinas de mais alta potência são capazes de reduzir os triglicerídeos. Se, ainda assim, o indivíduo mantiver valores de triglicerídeos acima de 500 mg/dL (
Figura 1
), fibratos devem ser considerados de forma associada ao tratamento. A interação de estatinas com fibratos deve ser monitorada e tende-se a dar preferência ao fenofibrato, por ter melhor tolerância e menor risco de efeitos musculares graves.
Por fim, notar que indivíduos acima de 75 anos não se encontram nas recomendações de tratamento acima. Isso ocorre porque o uso de estatinas já é questionável neste grupo; portanto a utilização de medicamentos adicionais deve ser considerada medida de exceção.
Resumo
- Existem diversos medicamentos com efeitos no colesterol LDL além das estatinas. Os principais são a ezetimiba, os inibidores da PCSK9 e os fibratos.
- O primeiro passo para intensificação de tratamento é a utilização de doses máximas toleradas de estatina. Para pacientes de prevenção secundária que ainda assim não respondem a essa medida, pode-se considerar a associação com ezetimiba.
- Os inibidores da PCSK9 são reservados para pacientes de risco cardiovascular muito elevado que não respondem ou não toleram ezetimiba.
- Os fibratos tem algum efeito no colesterol LDL; apesar disso, a sua principal indicação no tratamento das dislipidemias é para pacientes com triglicerídeos > 500 mg/dL que não respondem a medidas dietéticas. Em pacientes com indicação de uso de estatinas para redução do risco cardiovascular, deve-se inicialmente buscar dose máxima tolerada de estatina.
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