Abordagem diagnóstica da anemia hemolítica

A anemia hemolítica não é uma doença única, mas, na verdade, um grupo de condições em que se identifica uma destruição aumentada (precoce) de hemácias que supera a capacidade compensatória da medula óssea.

Como a vida média normal da hemácia é de aproximadamente 120 dias, a hemólise representa uma redução anormal desta duração e geralmente é acompanhada de reticulocitose.

Do ponto de vista fisiopatológico, a hemácia pode ser destruída na circulação (hemólise intravascular) ou no sistema reticuloendotelial, sobretudo no baço e no fígado (hemólise extravascular).

Na hemólise extravascular, o mecanismo central é a retenção e fagocitose de hemácias pouco deformáveis, incapazes de atravessar adequadamente os cordões esplênicos.

Isso ocorre por alterações da membrana, da hemoglobina ou do metabolismo eritrocitário, como nas membranopatias, hemoglobinopatias e enzimopatias.

Já a hemólise intravascular costuma decorrer de lesão mais direta da hemácia, por complemento, toxinas, trauma mecânico, fragmentação em microvasos ou estresse oxidativo.

Nas anemias microangiopáticas, por exemplo, a passagem por vasos com microtrombos leva à fragmentação das hemácias; de outro lado, em pacientes com válvulas protéticas, este fenômeno é primariamente mecânico.

As anemias hemolíticas também podem ser classificadas como hereditárias ou adquiridas, agudas ou crônicas, imunes ou não imunes, e por defeitos intrínsecos ou extrínsecos à hemácia.

Em geral, defeitos intrínsecos são hereditários e defeitos extrínsecos são adquiridos, mas há exceções importantes: a hemoglobinúria paroxística noturna é adquirida, embora decorra de uma alteração intrínseca da hemácia; já a deficiência de G6PD é hereditária, mas frequentemente se manifesta após um gatilho externo.

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O primeiro passo no processo diagnóstico de anemia hemolítica é identificar o achado “síndrômico": a presença de hemólise. Para isso, a avaliação laboratorial é central.

A hemólise se caracteriza pelo aumento da degradação da hemoglobina e pela resposta compensatória da medula óssea.

Assim,

A reticulocitose reflete a tentativa da medula de compensar a perda periférica de hemácias; por isso, sua ausência não exclui hemólise quando há deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, doença renal crônica, inflamação ou comprometimento medular.

A

lista os exames para o diagnóstico de hemólise e seu mecanismo de alteração.

Principais exames na anemia hemolítica. Adaptada das referências 2 e 4.

Alguns achados ajudam a sugerir o local predominante da hemólise. Na hemólise intravascular, especialmente quando intensa, a haptoglobina pode se esgotar, permitindo o aparecimento de hemoglobina livre no plasma e na urina, com hemoglobinúria e urina escurecida.

Em episódios mais prolongados, pode haver hemossiderinúria. Já na hemólise extravascular, a destruição das hemácias ocorre sobretudo no baço e no fígado, com maior tendência à icterícia, à esplenomegalia e ao aumento de urobilinogênio.

Na prática, porém, os mecanismos podem se sobrepor, e a distinção nem sempre é absoluta. Apesar da importância do laboratório, o exame clínico não deve ser esquecido.

Devem ser valorizados sintomas

Uma vez confirmada a hemólise, o próximo passo é identificar sua causa (

). A abordagem deve considerar a gravidade clínica, a história, o exame físico, o hemograma, o esfregaço de sangue periférico e o teste de Coombs (antiglobulina direta).

Causas selecionadas de anemia hemolítica. Traduzido e adaptado da referência 3.

O primeiro cuidado é reconhecer situações potencialmente graves e ameaçadoras à vida. Anemia de instalação rápida, hemoglobina muito baixa, instabilidade hemodinâmica, hemoglobinúria intensa, plaquetopenia, esquizócitos no esfregaço ou disfunção renal devem chamar atenção para diagnósticos urgentes, especialmente microangiopatias trombóticas, coagulação intravascular disseminada e reação transfusional aguda.

A presença de esquizócitos e fragmentos eritrocitários no exame periférico sempre deve gerar atenção para a potencial gravidade. Nesses casos, a investigação etiológica não deve atrasar medidas de suporte e avaliação especializada.

A história e o exame físico ajudam a direcionar a investigação. Diarreia recente pode apontar para síndrome hemolítico-urêmica; transfusão recente sugere reação transfusional; sintomas desencadeados pelo frio levantam a possibilidade de doença por aglutininas frias; febre pode acompanhar infecções, anemia hemolítica autoimune, CIVD ou microangiopatias.

Também devem ser pesquisados medicamentos, toxinas, infecções recentes, doenças autoimunes, neoplasias, linfadenomegalias e hepatomegalia.

Após essa avaliação inicial, uma divisão prática é separar as hemólises em imunes e não imunes. Este é o principal passo, conforme apresentado na

.

O teste de antiglobulina direta, ou Coombs direto, é central nessa etapa, pois identifica imunoglobulinas ou complemento aderidos às hemácias.

Um teste positivo sugere hemólise imune, como anemia hemolítica autoimune, reação transfusional ou hemólise induzida por medicamentos. O resultado, porém, deve sempre ser interpretado no contexto clínico.

Abordagem diagnóstica da anemia hemolítica. Adaptada das referências 1 e 2.

Quando o Coombs é negativo, a investigação se apoia especialmente no esfregaço de sangue periférico, na história familiar e no contexto clínico.

Esquizócitos sugerem fragmentação eritrocitária, como nas microangiopatias, CIVD ou próteses valvares. Esferócitos podem ocorrer na esferocitose hereditária e também em hemólise imune.

Hemácias falciformes sugerem doença falciforme; eliptócitos apontam para eliptocitose hereditária; bite cells e corpúsculos de Heinz sugerem hemólise oxidativa, como na deficiência de G6PD.

Se houver suspeita de doença hereditária, a investigação pode seguir com exames específicos, como eletroforese de hemoglobina, testes de membrana eritrocitária ou dosagem de atividade enzimática.

Se o quadro parecer adquirido, devem ser consideradas causas mecânicas, infecciosas, tóxicas, medicamentosas, microangiopáticas e sistêmicas.

Assim, a sequência prática é: confirmar hemólise, reconhecer gravidade, buscar pistas clínicas, realizar Coombs direto e interpretar o esfregaço periférico.

A relação entre hemólise, anemia e reticulocitose nem sempre é linear. Em alguns pacientes, pode haver hemólise sem anemia, quando a medula óssea consegue aumentar a produção de hemácias o suficiente para compensar a destruição periférica.

Este cenário se apresenta com hemoglobina normal, mas com os marcadores de hemólise alterados.

Nestes casos, a conduta é reconhecer que há hemólise ativa e prosseguir a investigação etiológica, mesmo sem anemia.

O contrário também exige atenção: reticulocitose não indica de forma automática a presença de hemólise.

Ela pode ocorrer após sangramento recente, durante a recuperação de uma deficiência de micronutrientes (ferro, vitamina B12, folato), após uso de eritropoetina ou na recuperação de uma agressão medular transitória.

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Em suma, deve-se revisar o contexto clínico e confirmar se os demais marcadores de hemólise estão presentes antes de rotular o quadro como anemia hemolítica.

Por fim, a hemólise pode ocorrer sem reticulocitose. Isso costuma indicar resposta medular inadequada à hemólise, seja por condição concomitante, seja por atraso transitório nos primeiros dias do quadro.

As causas desse fenômeno são variadas e incluem deficiência nutricional, doença renal crônica, inflamação, álcool, mielodisplasia e supressão medular por medicamentos.

Raramente a anemia hemolítica autoimune pode ter acometimento de precursores eritroides. Portanto, deve-se integrar hemoglobina, reticulócitos, marcadores de hemólise e contexto clínico.