Síndrome de PFAPA: diagnóstico e tratamento
O que é a síndrome de PFAPA
A PFAPA representa o distúrbio febril auto-inflamatório mais comum na infância. PFAPA é o acrônimo usado para reunir as principais manifestações de uma síndrome caracterizada por febre periódica (PF), estomatite aftosa (A), faringite (P) e adenite cervical (A)
No entanto, há poucos dados epidemiológicos sobre a PFAPA. Sua incidência cumulativa é relatada como 2,3 por 10.000 crianças (até 5 anos de idade) em um estudo nórdico. A incidência em adultos ainda não foi elucidada. Uma leve predominância masculina foi observada na maioria dos estudos pediátricos. A doença parece se agrupar em famílias, mas a patogênese é desconhecida.
Essa entidade clínica é caracterizada por ocorrências regulares de febre alta (>39 °C), que estão associadas a pelo menos um dos três sinais clínicos cardinais, incluindo estomatite aftosa, faringite e adenite cervical.
Outras características, incluindo cefaleia, sintomas gastrointestinais, erupção cutânea e artralgia, podem estar presentes, mas não são observadas de forma consistente. O início da doença geralmente ocorre antes dos 5 anos de idade, com crises que duram de 3 a 6 dias e se repetem a cada 3 a 8 semanas.
Os pacientes são assintomáticos entre os episódios e apresentam crescimento e desenvolvimento normais. A PFAPA geralmente se resolve na adolescência, embora tenha sido relatado um número pequeno, mas crescente, de pacientes com doença de início na idade adulta.
Etiologia e fisiopatologia
A maioria dos estudos sobre PFAPA apoiam a hipótese de resposta anormal da imunidade inata, com aumento de interleucina (IL)-1 beta, como ocorre em muitas doenças autoinflamatórias monogênicas, mas também parece existir uma resposta imune adaptativa tipo Th1. O papel de agente infeccioso na etiologia da PFAPA é desconhecido, mas é possível que fatores ambientais associados aos fatores imunológicos contribuam para a doença em um indivíduo geneticamente susceptível. Os conceitos propostos para a patogênese da PFAPA incluem infecção, respostas imunes anormais do hospedeiro ou uma combinação de ambos.
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Diagnóstico
As crises de PFAPA geralmente duram de 3 a 7 dias (a maioria em torno de 4-5 dias) e reaparecem a cada 2-8 semanas (principalmente 3-6 semanas). Em cerca de 60% dos pacientes, um sintoma prodrômico (geralmente fadiga) precede a febre. Uma quantidade substancial de pacientes relata periodicidade, ou seja, regularidade dos episódios, característica mais proeminente nos estágios iniciais da doença e os ataques geralmente e se repetem com intervalos mais longos à medida que a criança cresce.
Não há ocorrência sazonal de ataques de PFAPA, ao contrário das infecções de vias aéreas superiores (IVAS), que são mais comuns durante o inverno. Entretanto, alguns pacientes com PFAPA podem apresentar episódios de febre durante o verão.
Critérios clínicos
- 1 - Febre que recorre regularmente em criança com idade de início precoce (<5 anos de idade);
- 2 - Sintomas constitucionais na ausência de infecção respiratória superior com pelo menos um dos seguintes sinais clínicos: estomatite aftosa, linfadenite cervical, faringite;
- 3 - Exclusão de neutropenia cíclica;
- 4 - Intervalo completamente assintomático entre os episódios;
- 5 - Crescimento e desenvolvimento normais.
Além dos sintomas incluídos nos critérios, existem algumas pistas adicionais que usamos na prática clínica ao diagnosticar pacientes com PFAPA:
- Interrupção abrupta do ataque em resposta a uma ou duas doses de corticosteroides.
- Histórico familiar de faringite e tonsilite recorrentes.
- Ausência de infecções entre os membros da família durante os durante os ataques da doença no paciente.
A PFAPA é diagnosticada pela exclusão de outras causas prováveis de febres recorrentes em crianças, como doenças infecciosas, autoimunes e malignas.
Uma dessas doenças é a neutropenia cíclica, que também se manifesta por febre em intervalos regulares a cada 18 a 24 dias, mas é acompanhada de redução do número de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3, infecções respiratórias recorrentes, úlceras genitais e falta de resposta aos glicocorticoides. Na dúvida, deve-se solicitar hemogramas semanais por 4 a 6 semanas para identificar a queda de neutrófilos ou realizar o teste genético à procura de mutações do gene ELANE.
Outro diferencial possível são as síndromes de febres periódicas hereditárias (FPHs), que são causados por variantes genéticas do sistema imunológico inato e incluem a febre familiar mediterrânea (FMF), a síndrome periódica associada ao receptor de fator de necrose tumoral (TRAPS), a hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS) e a síndrome periódica associada à criopirina (CAPS).
Os critérios diagnósticos de PFAPA podem ser preenchidos por um número significativo de pacientes com síndromes hereditárias febris. Portanto, alguns pacientes devem ser selecionados e investigados clínica ou geneticamente para essas outras síndromes.
A sobreposição clínica da PFAPA com essas doenças exige sua exclusão, mas, ao mesmo tempo, levanta a questão de saber se a PFAPA é uma entidade separada ou se representa uma manifestação mais branda de HPFs ou um conjunto de outras síndromes febris consolidadas.
Tratamento
É comum que o tratamento não responda a antipiréticos e antibióticos. A febre volta ao normal em cerca de 5 dias, mesmo se não for tratada. Esses pacientes respondem drasticamente em 2 a 4 horas após o tratamento com dose única de prednisolona (1-2 mg/kg/dia) ou (1-2 mg/kg/dia) ou betametasona 0,1-0,2mg/kg/dia, mas a estomatite aftosa pode levar mais tempo para resolver.
Se uma dose não for eficaz, uma segunda dose pode ser administrada no dia seguinte. Entretanto, a utilidade dos esteroides é questionada visto que o intervalo entre os episódios pode ser reduzido em 25% a 50% dos casos. Além disso, a administração de corticosteroides não previne futuros surtos de febre.
A resposta ao corticosteroide pode ser usada como critério para distinguir entre os episódios febris de PFAPA e aqueles observados em outras doenças auto-inflamatórias febris que geralmente não manifestam este tipo de resposta dramática a uma única dose de esteroides. Uma única exceção seria em casos de deficiência de mevalonatoquinase (MKD) ou Síndrome de Hiper-IgD.
O esteroide é usado como terapêutico em alguns países, mas em outros também é usado como tratamento de manutenção. A profilaxia com Colchicina em 1mg/kg é controversa, mas em alguns estudos é mencionada como altamente eficaz na redução significativa da frequência dos ataques. Tem sido relatado na literatura que os inibidores de IL-1 “Anakinra” e “Canakinumab” também podem melhorar significativamente os sintomas em casos persistentes.
Atualmente, não há outro tratamento curativo para crianças com PFAPA. A tonsilectomia com adenoidectomia tornou-se uma opção a ser considerada para aqueles cujos sintomas afetam muito a vida cotidiana da criança e da família. A adenoidectomia isoladamente não tem efeito terapêutico nesses pacientes.
Em caso de dúvida em relação ao diagnóstico diferencial essas crianças devem ser acompanhadas por especialistas em otorrinolaringologia, reumatologia ou imunologia.
Prognóstico
A síndrome PFAPA é considerada uma doença benigna e autolimitada que geralmente se resolve espontaneamente após 3 a 5 anos do início dos sintomas ou na adolescência. Recidivas podem ocorrer anos mais tarde. O crescimento e desenvolvimento não são afetados e não foram descritas consequências a longo prazo.
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